10-Farmacología en obstetricia

Hipertensión inducida por el embarazo/preeclampsia

La hipertensión afecta hasta 10% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos. Se cree que la hipertensión que precede al embarazo, o se manifiesta antes de las 20 semanas de gestación, coincide considerablemente con la patogénesis de la hipertensión esencial.

La hipertensión inducida por el embarazo o preeclampsia por lo general se presenta después de 20 semanas de gestación como una hipertensión de nuevo inicio con proteinuria (>300 mg de proteína urinaria/24 h). Se cree que la preeclampsia involucra factores derivados de la placenta que afectan la integridad vascular y la función endotelial en la madre, causando así edema periférico, disfunción: renal, hepática y en casos graves, convulsiones. La hipertensión crónica es un factor de riesgo establecido para la preeclampsia.

En las mujeres embarazadas no se deben usar varios fármacos que son empleados comúnmente para la hipertensión en pacientes no embarazadas (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina), debido a la evidencia inequívoca de efectos adversos en el feto. Muchos expertos suministrarán al paciente el agonista alfa-adrenérgico de acción central α-metildopa (250 mg dos veces al día) (categoría B de la FDA), que rara vez se utiliza para la hipertensión en pacientes no embarazadas.

También se pueden utilizar otros medicamentos con evidencia de seguridad razonable (categoría C), incluyendo la combinación α1-selectivo, β-no selectivo antagonista adrenérgico labetalol (100 mg dos veces al día), y el bloqueador del canal del Ca2+ nifedipina (30 mg una vez al día).

Si la preeclampsia grave o el parto inminente requieren hospitalización, la presión arterial puede controlarse de forma aguda con hidralazina (5 o 10 mg por vía intravenosa o intramuscular, con dosis repetidas a intervalos de 20 minutos, dependiendo de la respuesta de la presión arterial) o labetalol (20 mg por vía intravenosa, con aumento de la dosis a 40 mg al cabo de 10 minutos, si el control de la presión arterial es inadecuado).

Prevención o detención del parto prematuro

Alcance del problema y etiología.

El nacimiento prematuro, definido como el parto antes de las 37 semanas de gestación, se produce en más de 10% de los embarazos en Estados Unidos y está aumentando en frecuencia; esta situación se asocia con complicaciones significativas, como el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, la hipertensión pulmonar y la hemorragia intracraneal.

El objetivo terapéutico en el trabajo de parto prematuro es retrasar el parto para que la madre pueda ser transportada a un establecimiento regional especializado en la atención de bebés prematuros, y se puedan administrar agentes de apoyo; tales tratamientos de soporte incluyen glucocorticoides para estimular la maduración pulmonar fetal (véase capítulo 46) y antibióticos (p. ej., eritromicina, ampicilina), para disminuir la frecuencia de la infección neonatal con Streptococcus β-hemolítico del grupo B.

Prevención del trabajo de parto prematuro:

Terapia con progesterona

Los niveles de progesterona en algunas especies disminuyen considerablemente en asociación con el trabajo de parto, mientras que la administración de progesterona inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias, y retrasa la maduración cervical.

Se ha demostrado que el caproato de hidroxiprogesterona, administrado por inyección intramuscular en una dosis de 250 mg por semana, reduce el nacimiento prematuro en alrededor de un tercio en mujeres con un nacimiento prematuro anterior. Se ha demostrado que la administración vaginal de progesterona (200 mg cada noche) reduce el parto prematuro verificado mediante una ecografía en mujeres con acortamiento cervical a mitad del trimestre. El papel de la progesterona para la prevención del parto prematuro en gestaciones múltiples es controvertido.

Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido

La inhibición de las contracciones uterinas del trabajo de parto prematuro, o tocólisis, ha sido un enfoque de terapia.

Aunque los agentes tocolíticos retrasan el parto en aproximadamente 80% de las mujeres, ni previenen los nacimientos prematuros ni mejoran efectos adversos del feto, como el síndrome de dificultad respiratoria.

Los agentes tocolíticos específicos incluyen agonistas del receptor β-adrenérgico, MgSO4, bloqueadores de los canales del Ca2+, inhibidores de la COX, antagonistas de los receptores de oxitocina y donadores de NO.

Los agonistas del receptor β-adrenérgico relajan el miometrio, activando la cascada de señalización cíclica AMP-PKA que fosforila e inactiva la MLCK, una enzima clave en la contracción uterina.

La ritodrina, un agonista β2 selectivo, se desarrolló específicamente como un relajante uterino y sigue siendo el único fármaco tocolítico que ha obtenido la aprobación de la FDA; fue retirado voluntariamente del mercado de Estados Unidos.

La terbutalina, que está autorizada por la FDA para el asma, se ha utilizado sin aprobación para este propósito, y se puede administrar por vía oral, subcutánea o intravenosa.La terbutalina puede retrasar el nacimiento, pero sólo durante las primeras 48 h de tratamiento, y se asocia con una serie de efectos adversos para la madre como taquicardia, hipotensión y edema pulmonar.

De forma similar, los bloqueadores de los canales del Ca2+ inhiben el flujo de Ca2+, a través de canales del Ca2+ sensibles a voltaje activados por despolarización, en la membrana plasmática, evitando de ese modo la activación de MLCK y la estimulación de la contracción uterina. La nifedipina, el bloqueador de los canales del Ca2+ comúnmente utilizado para este propósito, puede administrarse por vía parenteral u oral. En comparación con los agonistas adrenérgicos β2, la nifedipina tiene más probabilidades de mejorar los resultados fetales y es menos probable que cause efectos secundarios maternos.

Con base en el papel de las PG en la contracción uterina, se han utilizado inhibidores de la COX (p. ej., indometacina) para inhibir el trabajo de parto prematuro, y algunos datos sugieren que pueden reducir el número de partos prematuros. Debido a que también pueden inhibir la función plaquetaria e inducir el cierre del conducto arterioso en el útero, estos inhibidores no deben emplearse en embarazos a término (o en embarazos superiores a las 32 semanas de gestación, cuando el riesgo de complicaciones graves de la prematuridad es relativamente menor). Los tratamientos cortos (<72 h) presentan menos riesgo de alteración de la circulación en el feto.

Iniciación del trabajo de parto.

Las prostaglandinas desempeñan papeles clave en el parto. Por lo que PGE1, PGE2 y PGF2α se utilizan para facilitar el trabajo de parto, al promover la maduración y la dilatación del cuello uterino. Se pueden administrar por vía oral o por administración local (por vía vaginal o intracervical). La capacidad de ciertas PG para estimular las contracciones uterinas, también las convierte en agentes valiosos en la terapia de la hemorragia posparto.

Las preparaciones disponibles incluyen dinoprostona (PGE2), que está aprobada por la FDA para facilitar la maduración cervical. La dinoprostona está formulada como un gel para administración intracervical mediante una jeringa, con una dosis de 0.5 mg o como inserto vaginal (pesario) con una dosis de 10 mg, este último está diseñado para liberar PGE2 activa, a una velocidad de 0.3 mg/h durante 12 horas, y debe eliminarse al inicio del trabajo de parto o 12 horas después de la inserción. No deben usarse más de tres dosis en un periodo de 24 horas.

El misoprostol, un derivado sintético de PGE1 (véase capítulo 38), se usa sin indicación, ya sea por vía oral o vaginal, para inducir la maduración cervical; las dosis típicas son 100 µg (por vía oral) o 25 µg (por vía vaginal). Una ventaja del misoprostol en este entorno es su considerablemente menor costo. Los efectos adversos incluyen hiperestimulación uterina y en raras ocasiones, ruptura uterina. El misoprostol debe suspenderse por al menos 3 h antes de iniciar el tratamiento con oxitocina.

Oxitocina

Menopausia y terapia hormonal.

La menopausia se refiere al cese permanente de los periodos menstruales (es decir, >12 meses), como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica que ocurre generalmente cuando las mujeres tienen entre 45 y 60 años. La disminución de los niveles de estradiol produce una variedad de síntomas y signos, que incluyen alteraciones vasomotoras (sofocos o ruborización), sudoración, irritabilidad, alteraciones del sueño y atrofia de los tejidos dependientes de estrógenos. Además, las mujeres posmenopáusicas corren un mayor riesgo de osteoporosis, fracturas óseas y enfermedad coronaria, y experimentan una mayor pérdida den memoria y otras dificultades cognitivas.

Estrógenos

Los estrógenos se usan con mayor frecuencia para tratar las alteraciones vasomotoras (“sofocos”) en mujeres posmenopáusicas.

Otros beneficios importantes son la mejora de los efectos de la atrofia urogenital; una menor incidencia de cáncer de colon y la prevención de la pérdida ósea.

En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, se incluye una progestina para prevenir el cáncer de endometrio. El MPA se usa en Estados Unidos, pero se prefiere la progesterona micronizada; la noretindrona y el norgestrel/levonorgestrel también se usan, comúnmente. A las mujeres sin útero se les administra estrógeno solo. La terapia hormonal posmenopáusica y la anticoncepción son los usos más frecuentes de las progestinas.

Históricamente, los estrógenos equinos conjugados han sido los agentes más comunes para el uso posmenopáusico (0.625 mg/día). Al contrario, la mayoría de los anticonceptivos orales combinados actualmente en uso, emplean 20-35 µg/día de etinilestradiol. Estas preparaciones difieren ampliamente en sus potencias orales (p. ej., una dosis de 0.625 mg de estrógenos conjugados, por lo general, se considera equivalente a 5-10 µg de etinilestradiol).

Los beneficios establecidos de la terapia con estrógeno, en mujeres posmenopáusicas, incluyen la mejora de los síntomas vasomotores; la prevención de las fracturas óseas y la atrofia urogenital.

Síntomas vasomotores

La disminución de la función ovárica en la menopausia se asocia con síntomas vasomotores en la mayoría de las mujeres. Los sofocos característicos pueden alternar sensaciones de frío, sudoración inapropiada y (con menos frecuencia) parestesias.

Enfermedad cardiovascular

La incidencia de enfermedades cardiovasculares es baja en mujeres premenopáusicas, aumentando con rapidez después de la menopausia, y los estudios epidemiológicos mostraron consistentemente una asociación entre el uso de estrógenos y la reducción de la enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. Los estrógenos producen un perfil favorable de lipoproteínas; promueven la vasodilatación; inhiben la respuesta a la lesión vascular y reducen la aterosclerosis.

OSTEOPOROSIS.

Alrededor de 1980, los estudios epidemiológicos indicaron que este tratamiento aumentó la incidencia de carcinoma endometrial. Los estrógenos conjugados y el MPA se han usado históricamente, de modo más común en los regímenes hormonales de la menopausia, aunque estradiol, estrona y estriol se han usado como estrógenos; noretindrona, norgestimato levonorgestrel, noretisterona y progesterona también se han utilizado ampliamente (en especial en Europa). Se han usado varios regímenes “continuos” o “cíclicos”, los últimos regímenes incluyen días libres de medicamentos. Un examen de un régimen cíclico es el siguiente: 1) administración de un estrógeno durante 25 días; 2) adición de MPA durante los últimos 12-14 días de tratamiento con estrógenos, y 3) 5-6 días sin tratamiento hormonal, durante el cual la hemorragia, por suspensión del tratamiento ocurre normalmente debido a la degradación y desprendimiento del endometrio.

Los estrógenos conjugados, más MPA administrados como dosis fija diaria, y los estrógenos conjugados, administrados durante 28 días más; MPA administrado durante 14 de 28 días, son formulaciones de combinación ampliamente utilizadas.

REACCIONES ADVERSAS 

El uso de estrógenos sin oposición para el tratamiento hormonal, en mujeres posmenopáusicas, aumenta el riesgo de carcinoma endometrial cinco a 15 veces.

Riesgo relativo de cáncer de mama.

Aunque pueden elevar ligeramente los triglicéridos en plasma, los estrógenos tienen en general efectos favorables sobre los genes de las lipoproteínas plasmáticas. Los estrógenos aumentan los niveles de colesterol en la bilis y causan un aumento relativo de dos a tres veces, de la enfermedad de la vesícula biliar.

Los estrógenos orales aumentan el riesgo de enfermedad tromboembólica en mujeres sanas y en mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente.

TERAPIA FARMACOLÓGICA EN LA ENDOMETRIOSIS, HIRSUTISMO 

ENDOMETRIOSIS

La endometriosis es un trastorno dependiente de los estrógenos, que se produce a partir del tejido endometrial ubicado ectópicamente fuera de la cavidad uterina.

Debido a que la proliferación del tejido endometrial ectópico responde a las hormonas esteroides ováricas, muchos enfoques sintomáticos de la terapia apuntan a producir un estado relativamente hipoestrogénico. Los anticonceptivos orales combinados han sido el tratamiento de primera línea estándar de los síntomas de la endometriosis, y una amplia evidencia de ensayos de observación respalda su beneficio.

HIRSUTISMO

El hirsutismo, o el aumento del crecimiento del cabello en la distribución masculina, afecta aproximadamente 10% de las mujeres en edad reproductiva. Puede ser un proceso relativamente benigno e idiopático o parte de un trastorno más grave del exceso de andrógenos que incluye virilización manifiesta (aumento de la gravedad de la voz, aumento de la masa muscular, patrón de calvicie masculina, clitoromegalia) y a menudo se debe a tumores ováricos o suprarrenales. Las etiologías específicas asociadas con el hirsutismo incluyen hiperplasia suprarrenal congénita, PCOS y síndrome de Cushing. Después de excluir la patología grave, como una malignidad productora de esteroides, el tratamiento se vuelve en gran medida empírico.

La farmacoterapia está dirigida a disminuir la producción y acción de los andrógenos. La terapia inicial a menudo implica el tratamiento con una combinación de píldoras anticonceptivas orales que suprimen la secreción de gonadotropina y, por tanto, la producción de andrógenos ováricos. El estrógeno también aumenta la concentración de SHBG, disminuyendo así la concentración libre de testosterona. El efecto total de esta supresión puede tomar hasta 6-9 meses. Los agonistas de GnRH regulan negativamente la secreción de gonadotropina y también pueden usarse para suprimir la producción de esteroides ováricos.

Endometriosis e infertilidad