9-Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicas, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides.

Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor modulators) que muestran actividades agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos, son útiles para prevenir el cáncer de mama y la osteoporosis. El uso principal de antiprogestinas ha sido para el aborto médico. Una serie de sustancias químicas ambientales, naturales y sintéticas, imitan, antagonizan o afectan las acciones de los estrógenos en modelos experimentales. El efecto preciso de estos agentes en humanos es desconocido, pero es un área de investigación activa.

conozcamos de manera audiovisual los estrógenos y progestágenos

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios (figura 44-2). Un oscilador neuronal, o “reloj”, se dispara en el hipotálamo a intervalos que coinciden con descargas de GnRH liberada en la vasculatura portal hipotalámica-hipofisiaria (capítulo 42). GnRH interactúa con su receptor análogo, en gonadotropos hipofisiarios causando la liberación de LH y FSH. La frecuencia de los pulsos de GnRH, que varía en las diferentes fases del ciclo menstrual, controla la síntesis relativa de las subunidades β, en particular de FSH y LH.
Las gonadotropinas (LH y FSH) regulan el crecimiento y la maduración del folículo de Graaf en el ovario, y la producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen una regulación de retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo. Debido a que la liberación de GnRH es intermitente, la secreción de LH y FSH es pulsátil. La frecuencia del pulso está determinada por el reloj neural (figura 44-2), denominado generador hipotalámico de pulsos GnRH (Knobil, 1981), pero la cantidad de gonadotropina liberada en cada pulso (es decir, la amplitud del pulso) está en gran parte controlada en la glándula hipofisiaria por las acciones de los estrógenos y la progesterona. La naturaleza pulsátil y de intermitencia de la liberación hormonal es esencial para el mantenimiento de los ciclos menstruales ovulatorios normales, porque la infusión constante de GnRH produce el cese de la liberación de gonadotropinas y la producción de esteroides ováricos (capítulo 42). El neuropéptido kisspeptina 1, que se libera del núcleo periventricular anteroventral hipotalámico y del núcleo arqueado, puede regular la pulsatilidad de GnRH, a través de su receptor acoplado a proteína G, GPR54, expresado en neuronas GnRH. Las mutaciones inactivadoras en GPR54 se han asociado con hipogonadismo hipogonadotrópico (Seminara, 2006).
Aunque el mecanismo preciso que regula el momento de la liberación de GnRH (frecuencia del pulso) no está claro, las células hipotalámicas parecen tener una capacidad intrínseca para liberar GnRH, episódicamente. Es probable que el patrón general de liberación de GnRH esté regulado por la interacción de mecanismos intrínsecos, y por entradas sinápticas extrínsecas de opioides, catecolaminas y neuronas GABAérgicas (figura 44-2). Los esteroides ováricos, principalmente la progesterona, regulan la frecuencia de la liberación de GnRH, pero los mecanismos celulares y moleculares de esta regulación no están bien establecidos.
En la pubertad, el generador de impulsos se activa y se establecen perfiles cíclicos de la hipófisis y las hormonas ováricas. Aunque el mecanismo de activación no está establecido completamente, puede implicar aumentos en los niveles circulantes de IGF-1 y leptina, esta última actúa inhibiendo el neuropéptido Y en el núcleo arqueado para aliviar un efecto inhibidor sobre las neuronas GnRH.

Efectos de los esteroides gonadales cíclicos, en el tracto reproductivo

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos correspondientes en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, estos cambios preparan al útero para la implantación, y el momento adecuado de los cambios en estos tejidos, es esencial para el embarazo. Si no ocurre el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual.
El útero está compuesto de endometrio y miometrio. El endometrio contiene un epitelio que recubre la cavidad uterina y un estroma subyacente; el miometrio es el componente del músculo liso responsable de las contracciones uterinas. Estas capas de células, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la vagina presentan un conjunto característico de respuestas, tanto a los estrógenos como a las progestinas. Los cambios, característicos, asociados con la menstruación ocurren, principalmente, en el endometrio.

La superficie luminal del endometrio es una capa de células secretoras y ciliadas de epitelio, cilíndrico, simple, que se continúa con las aberturas de numerosas glándulas que se extienden, a través del estroma subyacente hacia el borde del miometrio. La fecundación por lo general ocurre en las trompas de Falopio, por lo que la ovulación, el transporte del óvulo fertilizado a través de la trompa de Falopio, y la preparación de la superficie endometrial deben coordinarse, temporalmente, para una implantación exitosa.

El estroma endometrial es una abundante capa de células de tejido conectivo, que contiene diversos vasos sanguíneos que experimentan cambios cíclicos asociados con la menstruación. Las células predominantes son fibroblastos, pero también están presentes macrófagos, linfocitos y otros tipos de células residentes y migratorias.
La menstruación marca el comienzo del ciclo menstrual. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, el estrógeno comienza la reconstrucción del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación.
Una respuesta importante al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos es la inducción de la PR, que permite que las células respondan a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo.
La menstruación marca el comienzo del ciclo menstrual. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, el estrógeno comienza la reconstrucción del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación.

Una respuesta importante al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos es la inducción de la PR, que permite que las células respondan a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo.
En la fase lútea (o secretora) del ciclo, la progesterona elevada limita el efecto proliferativo de los estrógenos en el endometrio, al estimular su diferenciación. Los efectos principales incluyen la estimulación de secreciones epiteliales, importantes para la implantación del blastocisto y el crecimiento característico de los vasos sanguíneos, endometriales, observados en este momento. Estos efectos están mediados por PR-A en modelos animales (Conneely et al., 2002). Por tanto, la progesterona es importante en la preparación para la implantación y para que ocurran los cambios que tienen lugar en el sitio de implantación en el útero (es decir, la respuesta decidual). Existe una “ventana de implantación” estrecha, que abarca los días 19-24 del ciclo endometrial, cuando las células epiteliales del endometrio son receptivas a la implantación del blastocisto. Si se produce la implantación, la hCG, producida en un inicio por el trofoblasto y luego, por la placenta, interactúa con el receptor de LH del cuerpo lúteo para mantener la síntesis de la hormona esteroidea, durante las primeras etapas del embarazo. Más tarde, la placenta se convierte en el sitio principal de la síntesis de estrógenos y progesterona durante las primeras etapas del embarazo. Más tarde, la placenta se convierte en el sitio principal de la síntesis de estrógenos y progesterona.

Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre las trompas de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En las trompas, los estrógenos estimulan la proliferación y la diferenciación, mientras que la progesterona inhibe estos procesos. Además, los estrógenos aumentan y la progesterona disminuye la contractilidad muscular de las trompas, lo que afecta el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero. Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervical y su contenido de agua para facilitar la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino, mientras que la progesterona, generalmente, tiene efectos opuestos. Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio uterino, y la progesterona disminuye las contracciones. Estos efectos son, fisiológicamente, importantes y también pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de algunos anticonceptivos.

Efectos metabólicos

Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en humanos y animales. Muchos tejidos no reproductivos, incluyendo huesos, endotelio vascular, hígado, CNS, sistema inmune, tracto gastrointestinal y corazón, expresan bajos niveles de ambos ER, y la relación de ERα a ERβ varía de manera específica, de acuerdo con el tipo de célula. Los efectos de los estrógenos en determinados aspectos del metabolismo de los minerales, los lípidos, los carbohidratos y las proteínas, son de especial importancia para entender sus acciones farmacológicas.

Los estrógenos elevan en forma ligera, los triglicéridos séricos y reducen, del mismo modo, los niveles séricos totales de colesterol. Aumentan los niveles de HDL y disminuyen los niveles de LDL y LPA
Esta alteración beneficiosa de la proporción de HDL a LDL es un efecto atractivo, pero no comprobado, del tratamiento con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. A concentraciones relativamente altas, los estrógenos tienen actividad antioxidante y pueden inhibir la oxidación de LDL, al afectar la superóxido dismutasa. Las acciones de los estrógenos sobre la pared vascular incluyen una mayor producción de NO, que se produce en minutos, a través de un mecanismo que implica la activación de Akt (proteína cinasa B) y la inducción de NO sintasa.

Farmacología de los estrógenos

Antiprogestinas y moduladores de receptores de progesterona

El primer informe de una antiprogestina, RU 38486 (a menudo denominado RU-486) o mifepristona, apareció en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción del embarazo (Christin-Maitre et al., 2000). En 2010, la FDA aprobó el acetato de ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona, para la anticoncepción de emergencia.

Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama (Spitz y Chwalisz, 2000).

Mifepristona

La mifepristona actúa principalmente como un antagonista del receptor competitivo para ambos PR, aunque puede tener cierta actividad agonista en ciertos contextos. Por el contrario, la onapristona parece ser un antagonista puro de la progesterona. Los complejos PR de ambos compuestos antagonizan las acciones de los complejos PR de progesterona y también parecen reclutar, de manera preferencial, correpresores (Leonhardt y Edwards, 2002).

Cuando se administra en las primeras etapas del embarazo, la mifepristona causa la degradación decidual por su acción de bloqueo de los vasos sanguíneos uterinos, lo que conduce a la separación del blastocisto, disminuyendo la producción de hCG. Esto, a su vez, causa una disminución en la secreción de progesterona del cuerpo lúteo, lo que acentúa aún más la degradación decidual. La disminución de la progesterona endógena, junto con el bloqueo de los PR en el útero, aumenta los niveles de PG uterina y sensibiliza el miometrio en sus acciones contráctiles. La mifepristona también causa ablandamiento cervical, lo que facilita la expulsión del blastocito desprendido.
La mifepristona puede retrasar o prevenir la ovulación, dependiendo del momento y la forma de administración. Estos efectos se deben, en gran medida, a acciones sobre el hipotálamo y la hipófisis en lugar de los ovarios, aunque los mecanismos no están aún claros.
Si se administra durante uno o varios días en la fase lútea media a tardía, la mifepristona dificulta el desarrollo de un endometrio secretor y produce menstruación. El bloqueo de PR, en este momento, es el equivalente farmacológico de la supresión de progesterona; normalmente se produce sangrado al cabo de varios días, con duración de 1 a 2 semanas después del tratamiento con la antiprogestina.

Ulipristal

En Estados Unidos, el acetato de ulipristal tiene licencia como anticonceptivo de emergencia. Los estudios que compararon el ulipristal con el levonorgestrel (anticoncepción de emergencia sólo con progesterona) demuestran que el ulipristal es al menos igual de efectivo cuando se toma hasta 72 horas después de una relación sexual sin protección. Además, el ulipristal permanece efectivo hasta 120 h (5 días) después del acto sexual, lo que hace de este fármaco un anticonceptivo de emergencia más versá-
til que el levonorgestrel, que no funciona mucho más allá de las 72 h después del coito sin protección. El efecto secundario más grave en los ensayos clínicos con ulipristal ha sido un dolor de cabeza autolimitado y un poco de dolor abdominal.