7-Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

Hematopoyesis

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del estroma de la médula y está influida por una serie de factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana. Varias hormonas y citocinas han sido identificadas y clonadas que afectan la hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes para la investigación y, en algunos casos, el uso terapéutico. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias (p. ej., anemia aplásica, neutropenia congénita) para usar como adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o en quimioterapia o trasplante de
médula ósea.

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis

Eritropoyetina

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entiende a nivel molecular (Haase, 2010). 

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica. Un análisis Cochrane no pudo demostrar la superioridad de una forma de ESA sobre ninguna otra.
Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una deficiencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro (es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferrina) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eritropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%. Durante la terapia inicial y después de cualquier ajuste de dosis, el hematócrito se determina una vez por semana (pacientes infectados con HIV y aquellos con cáncer) o dos veces por semana (pacientes con insuficiencia renal) hasta que se estabilice en el rango blanco y se haya establecido la dosis de mantenimiento; el hematócrito se controla a intervalos regulares.

Factores de crecimiento mieloides

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF) aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas. Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T .Estos factores son activos a concentraciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT. El GM-CSF puede estimular la proliferación, la diferenciación y la función de varios linajes de células mieloides. Actúa sinérgicamente con otros factores de crecimiento, incluida la eritropoyetina, a nivel de la BFU. 

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos 

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis.
La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno (Brandt et al., 1988).
El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es menos claro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos pronunciado en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en pacientes trasplantados que presentan falla temprana del injerto (Nemunaitis et al., 1990).
También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas para CD34 para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa (Haas et al.,1990). El sargramostim se ha utilizado para acortar el periodo de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia intensiva contra el cáncer (Gerhartz et al., 1993). También estimula la mielopoyesis en algunos pacientes con neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica o neutropenia asociada al AIDS.
El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta a dosis de 125-500 μg/m2/d. Los niveles plasmáticos de GM-CSF aumentan rápidamente después de la inyección subcutánea y luego disminuyen con una t1/2 de 2-3 h. Cuando se administra por vía intravenosa, las infusiones deben mantenerse durante 3-6 h. Con el inicio de la terapia, hay una disminución transitoria en el recuento total de leucocitos secundario a la marginación celular y secuestro vascular pulmonar. Esto es seguido por un aumento bifásico dependiente de la dosis en los recuentos de leucocitos durante los próximos 7-10 días. Una vez que se suspende el medicamento, el recuento de leucocitos vuelve a la línea base dentro de 2 a 10 días. Cuando el GM-CSF se administra en dosis más bajas, la respuesta es principalmente neutrofílica, mientras que la monocitosis y la eosinofilia se observan a dosis mayores.

Factores de crecimiento trombopoyéticos

Interleucina 11

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra diariamente a sujetos normales.

El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea. El oprelvekin está aprobado para su uso en pacientes sometidos a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <20 × 109/L), y se administra hasta que el recuento de plaquetas regrese a más de 100 × 109/L. Las principales complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad

para respirar; esto es una preocupación importante en pacientes de edad avanzada y a menudo requiere terapia concomitante con diuréticos. También se informa la visión borrosa, el salpullido o el eritema en el lugar de la inyección y las parestesias.

Agonistas del receptor de trombopoyetina

Trombopoyetina

La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO).
Mientras que el uso en sujetos con ensayos clínicos trombocitopénicos resultó ser seguro, el uso de rHuMGDF en un ensayo clínico de donantes de plaquetas normales, diseñado para aumentar la cantidad de plaquetas donadas, condujo a la trombocitopenia del donante en varios sujetos debido a la inmunogenicidad de este agente.
Mientras que el uso en sujetos con ensayos clínicos trombocitopénicos resultó ser seguro, el uso de rHuMGDF en un ensayo clínico de donantes de plaquetas normales, diseñado para aumentar la cantidad de plaquetas donadas, condujo a la trombocitopenia del donante en varios sujetos debido a la inmunogenicidad de este agente (Li et al., 2001). Esta experiencia condujo a que ambos agentes fueran abandonados para uso clínico y al desarrollo de imitaciones de moléculas pequeñas de trombopoyetina
recombinante, denominadas TRA. Dos de estos agentes están aprobados por la FDA para su uso en pacientes con trombocitopenia inmune (ITP) y uno de los TRA también está aprobado para su uso en pacientes con anemia aplásica grave (SAA) que no han respondido a los tratamientos más convencionales. El recombinante, denominadas TRA. Dos de estos agentes están aprobados por la FDA para su uso en pacientes con trombocitopenia inmune (ITP) y uno de los TRA también está aprobado para su uso en pacientes con anemia aplásica grave (SAA) que no han respondido a los tratamientos más convencionales. El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une con alta afinidad al receptor de trombopoyetina, injertado en un andamio de inmunoglobulina. El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con ITP (Kuter et al., 2008).

Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas

Requerimientos de hierro; disponibilidad

Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento .

La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro es favorable. En lactantes después del tercer mes de vida y en mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un tercio del hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos

Tratamiento de la deficiencia de hierro

Terapia con hierro por vía oral

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.
Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de alimentos. La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado tenga un tamaño de partícula pequeño. El ferrum reductum de partículas grandes y las sales de fosfato de hierro tienen una biodisponibilidad mucho menor. El edetato férrico ha demostrado tener una buena biodisponibilidad y tener ventajas para mantener la apariencia y el sabor normales de los alimentos. La cantidad de hierro en tabletas de hierro es importante. También es esencial que el recubrimiento de la tableta se disuelva rápidamente en el estómago. Las preparaciones de liberación retardada están disponibles, pero la absorción de tales preparaciones varía. El ácido ascórbico (≥200 mg) aumenta la absorción de hierro medicinal en al menos un 30%. Sin embargo, la mayor absorción se asocia con un aumento en la incidencia de efectos secundarios. No se recomiendan las preparaciones que contienen otros compuestos con acción terapéutica, como la vitamina B12, el folato o el cobalto, porque la respuesta del paciente a la combinación no puede interpretarse fácilmente.
La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/ kg). Cuando el objetivo es, por ejemplo, la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, las dosis de 15 a 30 mg de hierro por día son adecuadas. La biodisponibilidad del hierro se reduce con los alimentos y con los antiácidos concurrentes. Para una respuesta rápida o para contrarrestar el sangrado continuo, se pueden administrar hasta 120 mg de hierro cuatro veces al día

Terapia con hierro parenteral

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina.
El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.
La tasa de respuesta de la hemoglobina está determinada por el equilibrio entre la gravedad de la anemia (el nivel de estímulo de la eritropoyetina) y el suministro de hierro a la médula de la absorción de hierro y las reservas de hierro. Cuando se administra una dosis intravenosa grande de dextrano de hierro a un paciente gravemente anémico, la respuesta hematológica puede exceder la observada con hierro oral durante 1-3 semanas. Posteriormente, sin embargo, la respuesta no es mejor que la observada con hierro oral.
La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté claramente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides. Otras reacciones al hierro intravenoso incluyen fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad.

Cobre, piridoxina y riboflavina

Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. La transferencia de cobre a cuproenzimas nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos (Nevitt et al., 2012). En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre.

Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función se han encontrado responsables de la enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome de pelo acerado) (de Bie et al., 2007), respectivamente, que pueden provocar una insuficiencia hepática que llegue a ser mortal.

Piridoxina

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienenuna síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondriaperinuclear de las células precursoras eritroides, losllamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado alcromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta demutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa

Riboflavina

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa.

Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

Vitamina B12 y salud humana

Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12 (véase estructura en la figura 41-5). En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Sin embargo, algo de vitamina B12 está disponible a partir de las legumbres, que están contaminadas con bacterias que pueden sintetizar la vitamina B12, y los vegetarianos a menudo fortifican sus dietas con una amplia gama de vitaminas y minerales; por tanto, los vegetarianos estrictos rara vez desarrollan deficiencia de vitamina B12. Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se usan indistintamente como términos genéricos para todas las cobamidas activas en humanos. Las preparaciones de vitamina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.

Conociendo de manera mas interactiva estos fármacos

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